Ein elektrochemischer Stickoxidgenerator für in | Baoding ICCP Titanium Anode Group

BMC Medicine Band 20, Artikelnummer: 481 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Inhaliertes NO ist ein selektiver pulmonaler Vasodilatator, der sich als therapeutisch für Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) erwiesen hat. Das in der klinischen Praxis am weitesten verbreitete NO-Verabreichungssystem basiert auf Zylindern, ist aber leider durch die hohen Kosten, die komplizierte Verabreichung und die Notwendigkeit einer umfassenden Lieferkette eingeschränkt, so dass weltweit ein großer medizinischer Bedarf besteht.

Um den Bedarf an einer schnellen, erschwinglichen und sicheren Produktion von Stickoxid (NO) für die Inhalationstherapie zu Hause bei Patienten mit PAH zu decken. Wir haben ein neuartiges tragbares Gerät zur Gewinnung von NO aus einer Nitritkomplexlösung mit einem Kupfer(II)-Ligand-Katalysator entwickelt und seine Wirksamkeit in einem Schweinemodell von PAH weiter untersucht. Dieses Modell wurde unter Verwendung weiblicher Bama-Miniaturschweine erstellt und durch die Verabreichung von Monocrotalin (MCT) induziert.

Dieser Generator könnte schnell und sicher therapeutisches NO in Konzentrationen von 0 bis 100 Teilen pro Million (ppm) mit dem geringsten disproportionierten Stickstoffdioxid (NO2) und Nebenprodukten produzieren. Es könnte den pulmonalen arteriellen Druck (PAP) und den pulmonalen Gefäßwiderstand (PVR) bei Ferkeln mit PAH wirksam lindern, ohne dass es zu größeren physiologischen Störungen kommt.

Unser elektrochemischer NO-Generator ist in der Lage, die gewünschten NO-Dosen für die pulmonale Vasodilatation auf sichere und nachhaltige Weise zu geringen Kosten zu erzeugen, was den Weg für spätere klinische Studien bei Patienten mit PAH und anderen häufigen Herz-Lungen-Erkrankungen mit hoher Krankheitslast ebnet auf der ganzen Welt.

Peer-Review-Berichte

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) ist ein schweres klinisches Syndrom, das durch fortschreitenden Umbau der Lungengefäße und erhöhten pulmonalen arteriellen Druck (PAP) gekennzeichnet ist [1]. Trotz der Entwicklung neuartiger medizinischer Therapien bleibt die Langzeitprognose von Patienten mit PAH alles andere als zufriedenstellend, insbesondere von Säuglingen mit idiopathischer PAH und Erwachsenen mit hartnäckiger PAH [2, 3]. Eine schlechte PAP-Kontrolle ist ein Hauptrisikofaktor für den frühen Tod von PAH-Patienten. Aus verschiedenen Gründen haben viele Patienten mit PAH eine suboptimale Kontrolle des PAP. Für diese PAH-Patienten besteht ein dringender Bedarf an zuverlässigen und nachhaltigen Therapien für die häusliche Kontrolle des Lungendrucks.

Die aktuellen Medikamente der ersten Wahl bei PAH sind vasoaktive Wirkstoffe wie Sildenafil, Nitroprussid und Bosentan [1], der Einsatz dieser Medikamente ist jedoch mit einer systemischen Vasodilatation verbunden, die zu einer langfristigen arteriellen Hypotonie führen kann. Seit den frühen 1990er Jahren hat sich gasförmiges Stickstoffmonoxid (NO) als erster nachgewiesener selektiver Vasodilatator herausgestellt, der auf das Lungengefäßsystem abzielt und dort eine starke vasodilatierende Wirkung entfaltet. NO wird im Allgemeinen von Endothelzellen freigesetzt und erhöht den Spiegel von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP), indem es den Proteinkinase-G-Weg (PKG) aktiviert, wodurch die Zellen der glatten Lungengefäßmuskulatur entspannt werden, ohne dass es zu einer systemischen Hypotonie kommt [4, 5]. Im Jahr 1999 wurde inhaliertes NO von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der persistierenden pulmonalen Hypertonie bei Neugeborenen (PPHN) zugelassen [6]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass inhaliertes NO auch bei Patienten mit Ischämie-Reperfusions-Schaden [7, 8], chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) [9], Einsetzen eines Linksherzunterstützungssystems [10] und intravaskulärer Hämolyse [11] angewendet werden könnte ] und angeborene Herzerkrankungen [12] sowie in der COVID-19-Atemtherapie [13]. Derzeit werden zylinderbasierte NO-Abgabesysteme aufgrund ihrer Zuverlässigkeit und Sicherheit in der medizinischen Fachwelt häufig eingesetzt [14]. Allerdings ist die Verwendung von NO-Gasflaschen auf wenige stationäre klinische Einrichtungen beschränkt, da sie sperrig sind und von spezialisiertem Personal und einem komplizierten Versorgungsnetz abhängig sind, was zu sehr hohen medizinischen Kosten führt [15]. Obwohl eine Art 0,16-l-Miniatur-NO-Zylinder, INOpulse, im ambulanten klinischen Szenario getestet wurde [16], ist er aufgrund seiner begrenzten NO-Speicherkapazität noch lange nicht in der häuslichen Therapie weit verbreitet. Tatsächlich kann die fünftägige Behandlung von PPHN-Patienten mit zylinderbasiertem NO durchschnittlich 14.000 US-Dollar kosten [14]. Daher eignen sich NO-Flaschen nicht für Bedingungen, die eine langfristige PAK-Bekämpfung erfordern, und sind in Ländern mit begrenzten Ressourcen weitaus weniger zugänglich.

In den letzten Jahren sind NO-Generatoren als Alternative zu NO-Zylindern entstanden, beispielsweise Generatoren, die auf Impulsentladung oder NO2-Reduktion basieren [17]. Allerdings sind NO-Generatoren, die auf Impulsentladung basieren, aufgrund kritischer Mängel wie unzureichender NO-Produktion und unvermeidlicher toxischer Nebenprodukte, einschließlich NO2/O3/Metallmessingpartikel, nicht über das präklinische Stadium hinausgekommen. Darüber hinaus wirft die Nachfrage nach Hochspannungsentladungen Sicherheitsbedenken auf, die eine Verwendung zu Hause verhindern. Obwohl chemische Generatoren darauf ausgelegt sind, die gewünschte NO-Konzentration durch die Reduktion von NO2 zu liefern, das durch Distickstofftetroxid (N2O4) erzeugt wird [18], sind diese Geräte aufgrund der Toxizität von N2O4 immer noch nicht für die Heimtherapie geeignet. Daher hat sich die elektrochemische Erzeugung von NO aus einer Verbindungslösung als vielversprechendes Design mit höherer NO-Produktionskapazität, geringerer Produktion toxischer Nebenprodukte und niedrigeren Kosten herausgestellt.

In dieser Studie haben wir ein neuartiges Design für einen tragbaren, erschwinglichen und praktischen NO-Generator (elektrochemischer NO-Generator, ENG) vorgeschlagen, der auf der Elektrolyse einer Nitrit/Cu(II)-Komplexlösung zur Erzeugung von gasförmigem NO basiert, und dessen Sicherheit und Wirksamkeit geprüft wurden untersucht anhand von Schweinemodellen für PAH. Dieses Modell wurde mithilfe des Bama-Miniaturschweins erstellt, da seine physiologischen Merkmale des Lungenarteriendrucks und der Muster zur Verringerung des Gefäßwiderstands denen des Menschen ähneln.

Das Ziel dieser Studie war die Entwicklung eines tragbaren und hochintegrierten NO-Generators, der in der Lage ist, durch elektrochemische Reduktion einer kostengünstigen Nitrit/Cu(II)-Ligand-Lösung schnell, stabil und sicher NO zu erzeugen. Wir haben das Gerät außerdem mit dem Beatmungsgerät verbunden, um die Echtzeitkonzentration von NO und NO2 in der Pipeline zu überwachen und ihre Wirksamkeit für die Inhalationstherapie bei PAH in einem Schweinemodell zu validieren. Für das Monocrotalin (MCT)-induzierte PAH-Modell wurden Ferkel randomisiert der MCT- oder der Vehikelgruppe zugeteilt. In der Studie zur NO-Behandlung wurden die Tiere nach dem Zufallsprinzip verschiedenen Gruppen zugeteilt. Die Stichprobengröße in Tierstudien wurde auf der Grundlage früherer Studienberichte und unserer bisherigen Erfahrungen mit diesem Tiermodell bestimmt. Alle In-vivo-Experimente wurden dreimal durchgeführt. Bei histopathologischen Analysen wurden verblindende Ansätze verwendet. Die Experimentatoren waren nicht blind für die Identität der Studiengruppen. Die Tierstudie entspricht den in den ARRIVE-Richtlinien dargelegten Grundsätzen [19].

Im ersten Modus enthielten stickstofferzeugende Membranmaterialien in der Stickstoff (N2)-Produktionseinheit eine oder mindestens zwei Kombinationen aus Poly(4-methyl-1-penten), bromiertem Polycarbonat, Polypropylen, Polyimid und Polydimethylsiloxan. Die durchschnittliche Porengröße des Stickstofffilms betrug 0,005–0,02 μm. Der Stickstofffluss wurde durch einen Massendurchflussregler auf 0,2–0,5 l/min geregelt. Zu der Lösung, die 0,5 M HEPES-Puffer (pH 7,3) und 1 M NaNO2 enthielt, wurden 7 mM Kupfersulfat und 7 mM Me3TACN als Rohstoffe für die elektrochemische Erzeugung von NO hinzugefügt und in einem externen Elektrolysemodul zusammengebaut. Als Arbeitselektrode wurde ein 5 x 10 cm großes Au-Netz verwendet, das vollständig in die Lösung eingetaucht war. Das gereinigte und gefilterte NO wurde in einem Tank mit gasförmigem N2 gelagert, um die Umwandlung von NO in Stickoxide zu verhindern. NO wurde durch einen Massendurchflussregler in den NO2-Wäscher freigesetzt, der aus einem mit Ascorbinsäure beschichteten Träger besteht. Der zweite Modus wurde durch das Umschaltventil eingestellt, in dem die Nitrit/Cu(II)-Komplexlösung zusammen mit dem restlichen NO kontinuierlich durch einen Gasextraktions-Silikonfaserdialysator unter Verwendung einer Mikroflüssigkeitspumpe zirkuliert wurde. Das restliche wässrige NO wurde aufgrund seiner hohen Permeabilität durch die Silikonfaserwand abgetrennt und vom Trägergas in das NOx-Absorptionsmittel geschwemmt.

Die Konzentration von NO/NO2/O2 wurde durch einen in den NO-Generator integrierten Chemilumineszenz-Gassensor (Honeywell, USA) überwacht und direkt auf dem Bedienfeld angezeigt. Den Echtzeit-Überwachungsdaten zufolge kann die NO-Konzentration jederzeit durch Betätigen des Knopfes auf das therapeutische Niveau eingestellt werden.

Gemäß der internationalen Normungsorganisation (ISO) 18562-3:2017 verwendeten wir einen Gaschromatographen, um den Gehalt an flüchtigen organischen Verbindungen (VOCs) bei 25 °C und einer Luftfeuchtigkeit von 40–60 % zu messen [20]. Luftstromproben wurden 100 Minuten beim ersten Lauf, 24 Stunden nach der Arbeit und 7 Tage nach der Arbeit entnommen. Für jede VOC-Testprobe wurden innerhalb von 100 min insgesamt 10 l Gas gesammelt, um die Nachweisgrenze von 2 μg/m3 zu erreichen. Andere VOCs werden anhand des Verhältnisses von Peakfläche zu Toluolfläche quantifiziert. Das ENG ist als Medizinprodukt für den Langzeitgebrauch eingestuft. Basierend auf dem von der ISO empfohlenen Schwellenwert für toxikologische Bedenken haben wir die kumulativen inhalierten VOCs mithilfe von ENG in täglichen Atemvolumina für Erwachsene (20 m3/Tag), Kinder (5 m3/Tag), Säuglinge (2 m3/Tag) und Neugeborene berechnet (0,21 m3/Tag) [21]. Gemäß ISO 18562-2:2017 wurde ein Laser-Luftpartikelzähler verwendet, um bestimmte Stoffe unter Standardbedingungen zu messen [22]. Wir stellten die Probenahmezeit auf 24 Stunden ein, zeichneten die Partikelzahlen von 0,3 μm, 0,5 μm, 1,0 μm, 2,5 μm, 5,0 μm und 10 μm auf und wandelten sie dann in Partikelgewichte pro Volumeneinheit (μg/m3) um (V=4). /3*πR3, c=PVw/L *10−6, R=Radius, V= Volumen einer einzelnen Partikelgröße, p=maximale Dichte des Probenmaterials, w=Partikelanzahl, L=Gasvolumen, c=Partikelgewichte pro Volumeneinheit).

Vor der Durchführung des Experiments nummerierten wir die Tiere in Spalte A und gruppierten sie dann mithilfe der vom Computer generierten Zufallszahlenmethode (Microsoft Excel). Zweitens haben wir die Funktion RAND() verwendet, um 16 verschiedene Zufallszahlen (zwischen 0 und 1) in Spalte B zu generieren. Dann haben wir die Funktion RANK(B1, B:B) verwendet, um 16 verschiedene Zufallszahlen (zwischen 1 und 16) in Spalte B zu generieren C. Schließlich haben wir alle fortlaufenden 6 Nummern der Spalte C von oben nach unten der Reihe nach den 3 bestimmten Studiengruppen zugeordnet. Insgesamt achtzehn 3 Monate alte gesunde weibliche Bama-Miniaturschweine (von Wujiang Tianyu Biotechnology Co., LTD) (Durchschnittsgewicht 7,3 ± 0,4 kg) wurden nach dem Zufallsprinzip in die Kontrollgruppe (n=6), die PAH-Gruppe (n =6) und PAH+NO-Gruppe (n=6). Die Tiere wurden separat in einem rostfreien Käfig aufgezogen und mit qualifiziertem Futter und Trinkwasser versorgt. Die Temperatur und Luftfeuchtigkeit im Tierstall wurden überwacht und die Hell-Dunkel-Zyklen wurden 12 Stunden lang abgewechselt. Den Ferkeln der PAH/PAH+NO-Gruppe wurde MCT (12 mg/kg, gelöst in 75 % Alkohol) zweimal im Abstand von einer Woche intraperitoneal injiziert, und die Kontrollgruppe erhielt 75 % Alkohol. Das Tiermodell war 6 Wochen nach der ersten Dosis für das Experiment bereit (präoperatives Durchschnittsgewicht 14,2 ± 1,2 kg). Für das MCT-induzierte PAH-Modell wurde das Ferkel ausgeschlossen, wenn der mittlere PAP < 20 mmHg war. Während des gesamten Experiments wurden Ferkel ausgeschlossen, wenn sie während der Operation starben.

Zu den präoperativen Vorbereitungen gehörten die intramuskuläre Verabreichung von Atropin (0,02–0,04 mg/kg) zur Hemmung der Drüsensekretion, Zoletil 50 (5 mg/kg) zur Einleitung der Anästhesie, Enrofloxacin (5 mg/kg) zur Vorbeugung von Infektionen und Meloxicam (0,2 mg/kg). ) zur Analgesie. Die Anästhesie wurde mit 1,5–3 % inhaliertem Isofluran in 50 % O2 über eine mit einem Beatmungsgerät und ENG verbundene Maske aufrechterhalten. Die PAH+NO-Gruppe erhielt zunächst 4 Stunden lang eine Inhalation von NO (20 ppm), und die Konzentration wurde dann alle 30 Minuten um 5 ppm verringert, bis sie schließlich 1 ppm erreichte, und wurde 30 Minuten lang beibehalten. Die Hämodynamik wurde bei anästhesierten Tieren unter Verwendung eines 5F-Swan-Ganz-Katheters gemessen und die Signale wurden durch ein mehrkanaliges physiologisches Signalerfassungs- und -verarbeitungssystem (RM6240E/EC, Chengdu Instrument Factory, China) bei 0 h, 0,5 h, 2 h, 6 h erfasst h und 12 h nach der Operation. Die Indikatoren für das Herzzeitvolumen wurden durch Thermodilution ermittelt, wobei es sich um den Mittelwert aus drei Messungen nach schneller intravenöser Verabreichung von 10 ml kalter Kochsalzlösung handelt. Der Lungengefäßwiderstand (PVR), der Lungengefäßwiderstandsindex (PVRI), das Herzzeitvolumen (CO) und der Herzzeitvolumenindex (CI) wurden mit Standardformeln berechnet. Darüber hinaus wurden arterielle Blutgase (ABL90, RADIOMETER, Dänemark), Routineblutparameter, biochemische Parameter, Gerinnungsfaktoren und Methämoglobinkonzentrationen zu den entsprechenden Zeitpunkten bestimmt. Die Tiere wurden am geplanten Autopsietag (12 Stunden nach der Operation) durch intravenöse Injektion von Pentobarbital-Natrium in einer Dosis von 100 mg/kg eingeschläfert, gefolgt von einer anatomischen und histopathologischen Untersuchung. Am Ende des Experiments wurden die rechte Herzkammerwand und das Lungengewebe entnommen. Für jede Versuchsgruppe werden alle Datenpunkte in die Analyse einbezogen.

Die geernteten Gewebe wurden über Nacht in 4 % Paraformaldehyd fixiert. Myokard- und Lungengewebe wurden in Paraffin eingebettet und bei 5 μm geschnitten. Anschließend wurden die Schnitte mit H&E, Verhoeff Van Gieson (EVG) und Masson unter Verwendung kommerziell erhältlicher Kits (Leagene) gemäß den Anweisungen des Herstellers gefärbt. Die histologischen Veränderungen wurden mit einem Lichtmikroskop (Leica) beobachtet.

Die Immunfluoreszenz wurde nach einem Standardprotokoll durchgeführt. Kurz gesagt, Lungengewebe wurde in 4 % Paraformaldehyd fixiert. Nach der Gradientenalkoholhydratisierung wurde Citrat (pH=6,5) zur Antigenreparatur von Lungenabschnitten verwendet. Danach wurden die Schnitte 2 Stunden lang mit 5 % Ziegenserum blockiert und dann mit Primärantikörper (Kaninchen-Anti-Ki67, 1:200, Nr. 27309-1-AP, Proteintech; Kaninchen-Anti-α-SMA, 1:200) inkubiert , Nr. ab5694, Abcam) bei 4 °C über Nacht. Die Schnitte wurden dann 60 Minuten lang bei Raumtemperatur mit Fluorochrom-konjugierten Sekundärantikörpern gefärbt. Die Bilder wurden mit einem konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop (SP8; Leica) aufgenommen.

Das Gesamtprotein wurde unter Verwendung von RIPA-Puffer mit Proteaseinhibitoren (Roche) extrahiert. Für die Immunoblot-Analyse wurden Proteinproben durch SDS-PAGE aufgelöst und mit einem iBlot 2-Trockenblotsystem (Thermo Fisher Scientific) auf Nitrozellulosemembranen übertragen. Die Membranen wurden in 5 % fettfreier Trockenmilch in TBST (100 mmol/L Tris, pH 7,5, 0,9 % NaCl, 0,1 % Tween-20) 1 Stunde lang blockiert und über Nacht bei 4 °C mit primären Antikörpern inkubiert (Kaninchen-Anti-eNOS, 1:1000, Nr. ab5589, Abcam; Kaninchen-Anti-Beta-Actin, 1:1000, Nr. 20536-1-AP, Proteintech; Kaninchen-Anti-PKG, 1:500, Nr. bs-6705R, Bioss; Kaninchen-Anti-sGC , 1:500, Nr. bs-13544R, Bioss). Die Membranen wurden mit TBST gewaschen und 1 Stunde lang mit Ziegen-Anti-Kaninchen-IgG-Sekundärantikörper (1:8000, ZSGB-Bio) bei Raumtemperatur inkubiert. Die Blots wurden mit ECL (Thermo Fisher Scientific) entwickelt und die Bilder wurden mit einem Lumineszenzbildanalysator (GE) aufgenommen.

Alle Daten werden als Mittelwert ± SD dargestellt. Die Normalität der Verteilungen wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test getestet. Der Student-t-Test wurde verwendet, um die Mittelwerte zweier unabhängiger Gruppen zu vergleichen, und eine Zwei-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen wurde verwendet, um die Wirkung des Einatmens von elektrochemisch erzeugtem NO auf PAP und PVR zu bestimmen (GraphPad Prism 7.0; GraphPad Software Inc.). P < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Um den Anforderungen der NO-Inhalationstherapie zu Hause bei Patienten mit PAH gerecht zu werden, haben wir einen steuerbaren NO-Generator entwickelt, der auf der elektrochemischen Reduktion von Nitrit basiert. In diesem neuartigen Gerät werden erhebliche Mengen NO elektrochemisch auf der Oberfläche einer Au-Netzelektrode durch Reduktion einer Nitritlösung in Gegenwart von Kupfer(II)1,4,7-trimethyl-1,4,7-triazacyclononan erzeugt ( Cu(II)Me3TACN), ohne dass giftige Nebenprodukte entstehen. Der ENG kann mit nur einem Knopf schnell hochreines NO produzieren, was den Betrieb am Krankenbett oder zu Hause ermöglicht. Um einen mobilen Einsatz zu ermöglichen, war der NO-Generator sehr klein gebaut (41,2 cm × 38,5 cm × 19,8 cm) und wog insgesamt nur 15 kg. Dieses Gerät lässt sich einfach mit einem einzigen Knopf bedienen und die Gaskonzentrationen von NO, NO2 und O2 werden in Echtzeit auf einer benutzerfreundlichen Oberfläche angezeigt (Abb. 1A).

Design, Konfiguration und Schema eines neuartigen ENG-Modells. A Aussehen, Größe und Konfiguration des ENG. B Detaillierte Positionierung jeder Einheit innerhalb des hochintegrierten NO-Generators. C Schematische Darstellung des ENG, der aus 4 hintereinander geschalteten Einheiten und zwei Arbeitsmodi besteht, die über ein Umschaltventil gesteuert werden. Der NO-Generator wurde an die Beatmungsleitung angeschlossen und über die Platine überwacht

Das hochintegrierte ENG besteht aus einer Stickstofferzeugungseinheit, einer NO-Erzeugungseinheit, einer Reinigungseinheit und einer Ausgabeeinheit (Abb. 1B). Die Stickstofferzeugungseinheit befindet sich unten und enthält eine Stickstofferzeugungsvorrichtung und eine Filtervorrichtung. Die Druckluft wird durch ein Filtergerät gefiltert, um sicherzustellen, dass der Staub, die Partikel oder das Aerosol keinen Einfluss auf das ENG haben. Anschließend gelangt die Luft in das Stickstofferzeugungsgerät, wo Sauerstoff (O2) und Stickstoff (N2) entstehen. werden durch ihre unterschiedlichen Permeationsraten durch die Hohlfasermembran getrennt. Die NO-Erzeugungseinheit befindet sich neben der Stickstoff-Erzeugungseinheit und enthält ein externes Elektrolysemodul mit kreisförmigem Anschluss und einer eingebauten Gasaustauschfaser. Das Elektrolysemodul ist ein Verbrauchsteil, das leicht ausgetauscht werden kann und die Kapazität hat, NO in einem Volumen zu erzeugen, das dem von fünf 8-Liter-NO-Zylindern entspricht. Die Gasaustauschfaser ist für die Entfernung von restlichem NO aus dem Elektrolyten verantwortlich. Eine Reinigungseinheit, bestehend aus einer Salzfiltrationsfolie, einer Nafion-Folie und einem Reinigungsfilter, befindet sich zwischen den NO-Erzeugungs- und -Ausgabeeinheiten, um Salznebel, Feuchtigkeit und alle Verunreinigungen zu entfernen, die den Patienten schaden könnten. Die Ausgabeeinheit befindet sich oben und umfasst einen NO-Lagertank und einen mit Ascorbinsäure beschichteten NO2-Wäscher zur Reduzierung von NO2 zu NO.

Das ENG kann in zwei Modi arbeiten (Abb. 1C). Der erste Modus dient der schnellen Produktion von NO mit hohem Durchfluss, das mit einem Fritte-Gas-Bubbler erzeugt wird. In diesem Modus wird die Luft komprimiert und in die Stickstofferzeugungseinheit gefiltert, um ≥99,0 % N2 zu erreichen, das durch eine Spülung in die Elektrolysezelle gesprüht wird, um das im Elektrolysetank erzeugte NO zu entfernen. Das gereinigte NO wird im Lagertank in einem bestimmten Verhältnis mit N2 vermischt und das restliche NO2 wird im NO2-Wäscher zu NO reduziert. Dann ist NO für medizinische Zwecke leicht verfügbar. Der ENG kann zur direkten Inhalation an eine Maske angeschlossen oder an den Ausgang des Beatmungsgeräts angeschlossen werden, der von einem Mikrocontroller überwacht und reguliert wird. Im zweiten Modus wird die Elektrolytlösung aus der Elektrolysezelle geleitet und fließt durch ein mit einer Siliziumfasermembran ausgekleidetes Rückflussrohr, wobei restliches NO in das NOx-Absorptionsmittel extrahiert wird. Dieser Extraktionsprozess wird durch Umschalten des Ventils eingeleitet und verhindert eine chemische Erosion der Elektrode durch restliches NO in der Lösung, wenn die NO-Freisetzung beendet ist.

Insgesamt wurde unser neuartiges NO-Generatormodell entwickelt, um NO in einem kompakten und tragbaren Gerät zu synthetisieren, zu reinigen, zu recyceln und freizusetzen. Aufgrund seiner geringen Größe und des bequemen Austauschs von Verbrauchsmaterialien bietet dieses Gerät ein großes Potenzial für den Einsatz in verschiedenen klinischen Umgebungen, einschließlich der Behandlung im Krankenhaus und der häuslichen Verwendung von Patienten mit PAH.

Als nächstes testeten wir die Effizienz der NO-Produktion, indem wir aufeinanderfolgende Ströme von 10 bis 90 mA an die Elektroden im ENG anlegten. Es wurde ein breiter Bereich von NO-Konzentrationen von 390 ppm bis 3500 ppm erzeugt, und die Umschaltzeit der NO-Produktion betrug weniger als 5 Minuten (Abb. 2A). Wichtig ist, dass der NO-Gehalt linear mit zunehmendem an die Elektroden angelegten Strom anstieg, was eine theoretische Grundlage für die anhaltende und präzise Freisetzung von NO darstellt (Abb. 2B). Um die tatsächliche Effizienz der Gasproduktion zu verstehen, haben wir die Faraday-Effizienz getestet. Bei 40 mA Strom liegt der Faraday-Wirkungsgrad bei etwa 74 %. Der Wert nimmt mit höherem Strom ab und schwankt zwischen 61 und 74 %. Darüber hinaus konnte die Elektrolysezelle fünf aufeinanderfolgende Zeiträume lang einen konstanten NO-Gehalt erzeugen (Abb. 2C), was ihre hervorragende Zuverlässigkeit bei der präzisen Steuerung der NO-Produktion bei einer festen Konzentration zeigt. Um die Erzeugungsrate und Sicherheit des freigesetzten NO zu bestätigen, haben wir NO und NO2 gleichzeitig am Endpunkt der Pipeline überwacht. Die Ergebnisse zeigten, dass ENG die gewünschte NO-Dosis innerhalb von 2 Minuten erreichen konnte und NO2 unabhängig von der therapeutischen NO-Dosis eine extrem niedrige Konzentration (< 1 ppm) aufwies (Abb. 2D). Darüber hinaus blieb NO2 auch bei einem größeren Bereich des erzeugten NO auf extrem niedrigen Werten (Zusatzdatei 1: Tabelle S1, Abbildung S1). Gemäß der Biokompatibilitätsbewertung von Atemgaswegen in Gesundheitsanwendungen nach ISO 18562:2017 haben wir die Emission von VOCs und Partikeln am Ende der Pipeline weiter getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass VOCs unterhalb der toxikologischen Bedenklichkeitsschwelle für Patienten unterschiedlichen Alters lagen (Zusatzdatei 1: Tabelle S2-S5). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Partikelmenge weniger als 10 μg/m3 betrug, was ebenfalls im Sicherheitsbereich liegt (Zusatzdatei 1: Tabelle S6).

NO-Produktion und NO2-Überwachung mit dem ENG. Eine Überwachung der NO-Konzentration in der Lösung bei verschiedenen angelegten Stromstärken. B Die lineare Beziehung zwischen der kalibrierten NO-Konzentration und den angelegten Strömen. CNO-Werte, die über fünf aufeinanderfolgende Zeiträume erzeugt wurden. D NO2-Spiegel unter therapeutischen NO-Dosen

Zusammengenommen zeigten diese Ergebnisse, dass unser ENG über eine hervorragende Kapazität für eine effiziente, nachhaltige und stabile NO-Produktion mit einem großen Anpassungsbereich und minimaler Nebenproduktproduktion verfügt.

Um die Wirksamkeit des ENG zur Behandlung von PAH zu untersuchen, haben wir ein Schweinemodell durch zweimalige intraperitoneale Injektion von 12 mg/kg MCT erstellt (Zusatzdatei 1: Tabelle S7 und Tabelle S8). Die elastische EVG-Färbung des Lungengewebes in der MCT-Gruppe zeigte eine ungleichmäßige Verdickung der mittleren Schicht der Lungenarterien, begleitet von Lumenstenose (schwarzer Pfeil), viel stärker muskularisierten kleinen Lungenarteriolen (schwarze Pfeile) und pulmonaler interstitieller Hyperplasie mit entzündlicher Zellinfiltration (Abb. 3A). Ki67- (P<0,01, n=3) und α-SMA-(P<0,01, n=3) Immunfluoreszenzfärbungen von Lungengewebe zeigten eine signifikant erhöhte Gefäßwandproliferation und Verdickung der Lungenarteriolen in der MCT-Gruppe im Vergleich zur Vehikelgruppe ( Abb. 3B). Die H&E-Färbung des rechten Ventrikels zeigte deutliche Ödeme und Störungen der Kardiomyozyten in der MCT-Gruppe, und die Masson-Färbung zeigte eine höhere Belastung durch Myokardfibrose in der MCT-Gruppe (P < 0,01, n = 3) (Abb. 3C). Darüber hinaus zeigte die MCT-Gruppe auch eine stark verdickte Tunica media in der Hauptpulmonalarterie (P < 0,05, n = 3) (Abb. 3D). Darüber hinaus zeigte das Western Blot, dass die Konzentrationen der endothelialen Stickoxidsynthase (eNOS) in der MCT-Gruppe im Vergleich zur Vehikelgruppe signifikant verringert waren, was darauf hindeutet, dass die endotheliale Synthese von endogenem NO bei PAH abgeschwächt war (P < 0,01, n = 3) (Abb . 3E). Aus hämodynamischer Sicht sind höhere sPAP (P=0,002, F=1,637, df=10, n=6), dPAP (P=0,027, F=2,384, df=10, n=6), mPAP (P=0,004, F=0,509, df=10, n=6), PVR (P=0,001, F=3,66, df=10, n=6) und PVRI (P=0,001, F=2,656, df=10, n=6). ) und geringeres Schlagvolumen (SV) (P=0,001, F=2,932, df=10, n=6), CO (P=0,001, F=0,097, df=10, n=6) und CI (P= 0,001, F=6,585, df=10, n=6) wurden in der MCT-Gruppe beobachtet als in der Vehikelgruppe (Abb. 3F). Diese Ergebnisse legen nahe, dass das MCT-induzierte PAH-Schweinemodell erfolgreich etabliert wurde und zur Bewertung der therapeutischen Wirkung des ENG verwendet werden könnte.

Etablierung eines Schweine-PAH-Modells. Eine elastische EVG-Färbung der Lunge zeigt die pathologischen Veränderungen bei Ferkeln mit MCT-induzierter PAH und der mit Vehikel behandelten Gruppe. Die Pfeile zeigen eine ungleichmäßige Verdickung der mittleren Schicht der Lungenarterien mit Lumenstenose, muskularisierten Lungenarteriolen und einer interstitiellen Verdickung der Lunge mit entzündlicher Zellinfiltration. B Immunfluoreszenzfärbung von Ki67 und α-SMA in Paraffin-eingebetteten Lungengewebeschnitten von Ferkeln mit MCT-induzierter PAH oder der mit Vehikel behandelten Gruppe. Maßstabsbalken, 50 μm. C-H&E-Färbung und Masson-Färbung des rechten ventrikulären Myokards von Ferkeln mit MCT-induzierter PAH oder der mit Vehikel behandelten Gruppe. Maßstabsbalken, 50 μm für H&E-Färbung und 100 μm für Masson-Färbung. D EVG-Färbung der Tunica media der Hauptpulmonalarterie von Ferkeln mit MCT-induzierter PAH oder der mit Vehikel behandelten Gruppe. Maßstabsbalken, 2 mm. E Repräsentative Bilder und Quantifizierung der eNOS-Expression im Lungengewebe von Ferkeln mit MCT-induzierter PAH oder der mit Vehikel behandelten Gruppe durch Western Blot. F Hämodynamische Daten für den Lungenkreislauf, einschließlich sPAP, dPAP, mPAP, SV, CO, CI, PVR und PVRI, wurden durch Katheterintervention bei Ferkeln mit MCT-induzierter PAH oder der mit Vehikel behandelten Gruppe gemessen und berechnet. * P<0,05, ** P<0,01, *** P<0,001; im Vergleich zur Fahrzeuggruppe, analysiert mit dem Student-t-Test

Mithilfe eines PAH-Modells bei Schweinen untersuchten wir weiter, ob ENG PAP reduzieren kann. Wir schlossen den ENG an ein Beatmungsgerät an und zeichneten Veränderungen im PAP mit einem Swan-Ganz-Katheter vor und nach der NO-Inhalation auf (Abb. 4A). In der PAH+NO-Gruppe inhalierten die Tiere 4 Stunden lang NO mit 20 ppm als Anfangsdosis, und die NO-Konzentration nahm in den folgenden 2 Stunden mit einer Geschwindigkeit von 10 ppm pro Stunde ab. Nach der NO-Inhalation war die Expression von löslicher Guanylatcyclase (sGC) (P<0,05, n=3) und PKG (P<0,05, n=3) signifikant erhöht, was darauf hindeutet, dass inhaliertes NO den cGMP-vermittelten Signalweg aktivierte (Abb . 4B). Wie erwartet zeigte die arterielle Blutgasanalyse, dass die PaO2-Anreicherung im Vergleich zu 0,5 Stunden (P < 0,001), 2 Stunden (P < 0,001) und 6 Stunden (P < 0,01) nach der NO-Inhalation signifikant erhöht war (Abb. 4C und Zusatzdatei 1: Tabelle S9). Im Vergleich zur PAH-Gruppe zeigte die PAH+NO-Gruppe deutlich niedrigere Werte von sPAP (P = 0,045 nach 0,5 Stunden, P = 0,032 nach 2 Stunden), dPAP (P = 0,05 nach 0,5 Stunden, P = 0,030 nach 2 Stunden) und mPAP ( P = 0,036 nach 0,5 Stunden, P = 0,006 nach 2 Stunden) nach der Inhalation (Abb. 4D), begleitet von konsistenten Verbesserungen bei SV (P = 0,007 nach 0,5 Stunden, P = 0,003 nach 2 Stunden), CO (P = 0,005 nach … 0,5 Stunden, P = 0,013 nach 2 Stunden) und CI (P = 0,026 nach 0,5 Stunden, P = 0,014 nach 2 Stunden) (Abb. 4E). Darüber hinaus wurden der berechnete PVR (P = 0,001 nach 0,5 Stunden, P = 0,001 nach 2 Stunden) und der PVRI (P = 0,007 nach 0,5 Stunden, P = 0,001 nach 2 Stunden) zum gleichen Zeitpunkt in der PAH+NO-Gruppe gelindert ( Abb. 4F).

Das ENG linderte wirksam die Hypoxämie und verbesserte die pulmonale Hämodynamik im Schweine-PAH-Modell. AA-Schema des Anschlusses des ENG an das Beatmungsgerät und der Erfassung hämodynamischer Daten. B Western Blot für sGC und PKG im Lungengewebe von Ferkeln mit PAH in Gegenwart oder Abwesenheit von NO-Inhalation (n=6/Gruppe). C PaO2-Nachweis bei Ferkeln mit PAH in Gegenwart oder Abwesenheit von NO-Inhalation oder in der Scheingruppe zum angegebenen Zeitpunkt (n=6/Gruppe). D–F Die Messung von PAP (D); SV, CO und CI (E); und PVR und PVRI (F). * P<0,05, ** P<0,01; im Vergleich zur PAH-Gruppe, analysiert mit dem Student-t-Test (B) oder der Zwei-Wege-ANOVA mit wiederholten Messungen (C–F)

Bluttests, Serumbiochemie und Gerinnungsuntersuchungen ergaben keine signifikanten Unterschiede (P > 0,05) vor und nach der Anwendung des ENG (Abb. 5A – C, Zusatzdatei 1: Tabelle S10), was auf eine minimale Hepatotoxizität und hämatologische Toxizität hindeutet. Nach der ENG-Behandlung blieb das Methämoglobin in der PAH+NO-Gruppe auf einem normalen Niveau und stieg im Vergleich zu dem in der PAH-Gruppe nicht signifikant an (P > 0,05) (Abb. 5D), was darauf hindeutet, dass die therapeutische Konzentration von NO, die durch die ENG-Gruppe erzeugt wurde, nicht signifikant anstieg ENG verursachte keine Methämoglobinämie. Pathologisch verursachte die ENG bei PAH-Ferkeln keine nennenswerten Schäden an Lungenbronchiolen und terminalen Bronchien (Abb. 5E).

Untersuchung physiologischer Indikatoren und Lungenpathologie nach NO-Inhalation mit dem ENG. A–D-Vergleich der Blutzellen (A); Leber- und Nierenfunktion (B); prokoagulierende Funktion (C); und Methämoglobin (D) zwischen Ferkeln mit PAH, die mit ENG behandelt wurden, und solchen, die nicht mit ENG behandelt wurden; im Vergleich zur PAH-Gruppe, analysiert mit dem Student-t-Test. E H&E-Färbung von Paraffinschnitten von Bronchiolen (Maßstabsbalken, 500 μm) und terminalen Bronchien (Maßstabsbalken, 50 μm)

Gemeinsam haben wir in einem Schweine-PAH-Modell bestätigt, dass die ENG hämodynamische Beeinträchtigungen wirksam lindern und die Herzfunktionen bei einem therapeutischen Niveau an abgegebenem NO verbessern kann, ohne hämatologische Störungen, Leberstörungen und Lungenverletzungen zu verursachen.

Derzeit gibt es mehrere Designs von NO-Generatoren für die Inhalationstherapie, aber keiner ist für den Heimgebrauch bei der Behandlung von PAH verfügbar [14]. Hier haben wir ein neuartiges Modell eines NO-Generators entworfen, der über eine elektrochemische Methode gasförmiges NO aus einer Nitritlösung gewinnt, und dessen Wirksamkeit und Sicherheit in einem präklinischen Modell überprüft. Das ENG lieferte NO in einem therapeutischen Bereich von 0–100 ppm in 5 Minuten mit vernachlässigbaren NO2-Werten (<1 ppm) und erfüllte damit die Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen des National Institute for Occupational Safety and Health [23]. Das Schlüsselelektrolysemodul im ENG könnte einen konstanten NO-Ausstoß von 20 ppm für mindestens 7 Tage aufrechterhalten und das Modul könnte einfach und kostengünstig ausgetauscht werden. Bei Ferkeln mit MCT-induzierter PAH verbesserte unser Gerät effektiv die Hämodynamik und Herzfunktionen, ohne größere physiologische Störungen zu verursachen.

Aktuelle Medikamente zur Behandlung von PAH, ob intravenös, subkutan oder oral verabreicht, sind in unterschiedlichem Ausmaß mit einer dosisabhängigen systemischen Hypotonie verbunden. Bemerkenswert ist, dass diese nachteilige Wirkung bei inhalierten Medikamenten, einschließlich Iloprost und NO, nicht auftritt. Iloprost wird im Allgemeinen alle 2–8 Stunden mit intermittierender therapeutischer Wirkung verabreicht, wohingegen NO über einen relativ langen Zeitraum inhaliert werden kann und eine stabile therapeutische Wirkung aufrechterhält. Für den häuslichen Einsatz der NO-Inhalationstherapie könnte die kontinuierliche Inhalation niedriger Dosen während der Schlafzeit eine praktikable Option sein, ohne den Patienten in Ruhe zu beeinträchtigen. Um dieses Ziel zu erreichen, wird dringend ein zuverlässiger NO-Generator für die Anwendung zu Hause benötigt.

Unser Gerät beinhaltete mehrere wichtige technische Innovationen, um dieses Ziel zu erreichen. Erstens verwendet das ENG N2 als Spülgas, um die Reaktion zwischen O2 und dem neu gebildeten NO zu verhindern und um zu verhindern, dass der Kupfer(II)-Ligand-Katalysator in der Lösung in der Nähe der Elektroden oxidiert wird. Infolgedessen stieg die Effizienz der NO-Erzeugung mit einem höheren N2-Spülstrom. Im Lagertank werden das erzeugte NO und N2 unter Druck gesetzt, um die Disproportionierung von NO zu minimieren und außerdem eine stabile und einstellbare Ausgabe von hochreinem NO bei unterschiedlichen Durchflussraten des Ventilators zu ermöglichen. Derzeit stellen wir die Flussrate zwischen 0,3 und 0,5 l/min ein, was ausreicht, um den Anforderungen der meisten klinischen Umgebungen gerecht zu werden. Zweitens wurde eine Kombination aus einer inerten Elektrode (Au) und einer Cu-haltigen Elektrolytlösung zur NO-Erzeugung verwendet. Bei Anwendung von Strom bei 0–90 mA ermöglichte diese Methode die Produktion von NO in Konzentrationen von 0 bis 3600 ppm in der Lösungsphase, ohne dass toxische Nebenprodukte wie N2O erzeugt wurden, was die Sicherheit der klinischen Anwendung erheblich erhöhte. Drittens wurde eine Silikon-Hohlfasermembran in die Gasaustauschvorrichtung integriert, die restliches NO effektiv aus der Elektrolytlösung entfernt. Diese Modifikation verbesserte die Stabilität des Verbrauchsteils und verlängerte seine Lebensdauer, um den gewünschten NO-Gehalt zu erreichen, wodurch die finanziellen Kosten des ENG erheblich gesenkt wurden.

Herkömmliche Hochdruck-NO-Gasflaschen sind durch ihre hohen Kosten, ihr Platzangebot und die Disproportionierung von NO nach längerer Lagerung eingeschränkt. Um diese Probleme zu überwinden, wurden viele alternative Lösungen vorgeschlagen, darunter Miniatur-NO-Zylinder wie INOpulse, elektrische NO-Produktion mit Funkenentladung und die Gewinnung von NO aus Chemikalien wie flüssigem N2O4 [17, 18]. Allerdings hat die häusliche Anwendung von Miniatur-NO-Flaschen aufgrund der umständlichen Installation und des häufigen Austauschs von Gasflaschen aufgrund der begrenzten NO-Speicherkapazität im klinischen Umfeld nur eine geringe Akzeptanz. Das elektrische NO-Erzeugungsgerät hat aufgrund der schwankenden Luftströme durch den Zünder Schwierigkeiten, eine stabile NO-Produktion aufrechtzuerhalten, und bei diesem Gerät besteht ein relativ höheres Risiko, giftige Produkte wie metallische Messingpartikel oder O3 abzugeben. Diese Sicherheits- und Leistungsbedenken schränken den Nutzen dieser Geräte für die Heimtherapie ein. Die chemische Erzeugung von NO aus flüssigem N2O4 geht mit der Produktion von Stickoxiden und toxischen Partikeln einher, die gesundheitliche Probleme verursachen und daher möglicherweise keine geeignete Option für die Therapie zu Hause darstellen. In dieser Studie enthielt das von unserem ENG-Modell freigesetzte NO-Gas nur sehr wenige toxische Nebenprodukte, und die Verabreichung von NO mithilfe des ENG verursachte keine Methämoglobinämie und hatte bei Ferkeln mit experimenteller PAH eine minimale Hepatotoxizität und hämatologische Toxizität. In dieser Hinsicht zeichnet sich unser neuartiges ENG-Gerät durch seine Fähigkeit zur sicheren Erzeugung von NO mit minimaler Toxizität und geringen Kosten für Verbrauchsmaterialien aus, wodurch es für die häusliche Behandlung von PAH-Patienten geeignet ist.

Aufgrund des Mangels an nachhaltigen und wirtschaftlichen NO-Verabreichungsgeräten zu Hause ist die NO-Inhalationstherapie in erster Linie auf Krankenhäuser beschränkt und wird nicht als häusliche Behandlungsoption für PAH und andere klinische Szenarien angesehen. Unser vielseitiges, tragbares und wirtschaftliches ENG-Modell eignet sich nicht nur für die Therapie am Krankenbett bei PAH (Zusatzdatei 1: Abbildung S2), sondern kann auch bei Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen, angeborenen Herzerkrankungen, COVID-19 usw. eingesetzt werden unter bestimmten Notfallbedingungen. Aufgrund seiner geringen Größe und der schnellen Produktion der gewünschten NO-Konzentration könnte das ENG beispielsweise zur Rettung von Hochlandreisenden mit akutem Lungenödem eingesetzt werden.

Mehrere Einschränkungen des ENG sollten vor seiner erfolgreichen Umsetzung in den häuslichen medizinischen Gebrauch berücksichtigt werden. Erstens kann das Fehlen einer zusammengebauten Batterie den umfassenden Einsatz des ENG in Notsituationen einschränken. Zweitens ist das Gerät zwar kleiner und wiegt weniger als andere Produkte, ist aber nicht mobil genug, um Patienten jederzeit die gewünschte NO-Inhalation zu ermöglichen, insbesondere bei Hochlandreisenden.

Es wurde ein neuartiges Modell eines NO-Generators entwickelt und getestet, das das Potenzial hat, hochreines NO für eine stabile, kontinuierliche und sichere inhalative NO-Therapie für Patienten mit PAH zu erzeugen. Das Gerät ist einfach zu bedienen und kann von Personen ohne spezielle Schulung bedient werden, was seine Akzeptanzrate in der Praxis erheblich verbessern könnte. Unser Gerät kann die Indikationen für die inhalative NO-Therapie zu Hause auf andere klinische Szenarien erweitern, wie z. B. die Behandlung von COPD, Lungenödemen in großer Höhe und COVID-19. Angesichts seiner hohen Kosteneffizienz bietet unser Gerät die Möglichkeit, den ungedeckten medizinischen Bedarf einer großen Patientenpopulation in Ländern mit begrenzten Ressourcen auf der ganzen Welt zu decken. Klinische Studien sind erforderlich, um den klinischen Nutzen dieses neuartigen NO-Generatorgeräts zu testen.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Pulmonale arterielle Hypertonie

Pulmonaler arterieller Druck

Zyklisches Guanosinmonophosphat

Proteinkinase G

Endotheliale Stickoxidsynthase

Lösliche Guanylatcyclase

Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde

Anhaltende pulmonale Hypertonie bei Neugeborenen

Chronisch obstruktive Lungenerkrankung

Elektrochemischer NO-Generator

Flüchtige organische Verbindungen

Internationale Organisation für Normung

Monocrotalin

Teile pro Million

Lungengefäßwiderstand

Pulmonaler Gefäßwiderstandsindex

Herzleistung

Herzzeitvolumenindex

Schlagvolumen

Abman SH, Hansmann G, Archer SL, Ivy DD, Adatia I, Chung WK, et al. Pädiatrische pulmonale Hypertonie: Leitlinien der American Heart Association und der American Thoracic Society. Verkehr. 2015;132:2037–99. https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000329.

Artikel Google Scholar

Barst RJ, McGoon MD, Elliott CG, Foreman AJ, Miller DP, Ivy DD. Überleben bei pulmonaler arterieller Hypertonie im Kindesalter: Erkenntnisse aus dem Register zur Bewertung des frühen und langfristigen Krankheitsmanagements bei pulmonaler arterieller Hypertonie. Verkehr. 2012;125:113–22. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.111.026591.

Artikel Google Scholar

Walsh-Sukys MC, Tyson JE, Wright LL, Bauer CR, Korones SB, Stevenson DK, et al. Anhaltende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen in der Zeit vor Stickoxid: Praxisvariation und Ergebnisse. Pädiatrie. 2000;105:14–20. https://doi.org/10.1542/peds.105.1.14.

Artikel CAS Google Scholar

Ignarro LJ, Ross G, Tillisch J. Pharmakologie von aus Endothel gewonnenem Stickoxid und Nitrovasodilatatoren. West J Med. 1991;154:51–62.

CAS Google Scholar

Frostell CG, Blomqvist H, Hedenstierna G, Lundberg J, Zapol WM. Inhaliertes Stickstoffmonoxid kehrt selektiv die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion beim Menschen um, ohne eine systemische Vasodilatation zu verursachen. Anästhesiologie. 1993;78:427–35. https://doi.org/10.1097/00000542-199303000-00005.

Artikel CAS Google Scholar

Clark RH, Kueser TJ, Walker MW, Southgate WM, Huckaby JL, Perez JA, et al. Niedrig dosierte Stickoxidtherapie bei persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen. N Engl J Med. 2000;342:469–74. https://doi.org/10.1056/NEJM200002173420704.

Artikel CAS Google Scholar

Fox-Robichaud A, Payne D, Hasan SU, Ostrovsky L, Fairhead T, Reinhardt P, et al. Inhaliertes NO als praktikable antiadhäsive Therapie bei Ischämie-/Reperfusionsschäden distaler mikrovaskulärer Schichten. J Clin Invest. 1998;101:2497–505. https://doi.org/10.1172/JCI2736.

Artikel CAS Google Scholar

Date H, Triantafillou AN, Trulock EP, Pohl MS, Cooper JD, Patterson GA. Inhaliertes Stickstoffmonoxid reduziert die Funktionsstörung menschlicher Lungen-Allotransplantate. J Thorax-Herz-Kreislauf-Chirurgie. 1996;111:913–9. https://doi.org/10.1016/s0022-5223(96)70364-1.

Artikel CAS Google Scholar

Vonbank K, Ziesche R, Higenbottam TW, Stiebellehner L, Petkov V, Schenk P, et al. Kontrollierte prospektive, randomisierte Studie zu den Auswirkungen der ambulanten Langzeitanwendung von Stickoxid und Sauerstoff bei Patienten mit schwerer COPD auf die pulmonale Hämodynamik. Thorax. 2003;58:289–93. https://doi.org/10.1136/thorax.58.4.289.

Artikel CAS Google Scholar

Kavarana MN, Pessin-Minsley MS, Urtecho J, Catanese KA, Flannery M, Oz MC, et al. Rechtsventrikuläre Dysfunktion und Organversagen bei Empfängern von linksventrikulären Unterstützungsgeräten: ein anhaltendes Problem. Ann Thoraxchirurgin. 2002;73:745–50. https://doi.org/10.1016/s0003-4975(01)03406-3.

Artikel Google Scholar

Kato GJ, Steinberg MH, Gladwin MT. Intravaskuläre Hämolyse und die Pathophysiologie der Sichelzellenanämie. J Clin Invest. 2017;127:750–60. https://doi.org/10.1172/JCI89741.

Artikel Google Scholar

Jr. Roberts JD, Lang P, Bigatello LM, Vlahakes GJ, Zapol WM. Inhaliertes Stickstoffmonoxid bei angeborenen Herzfehlern. Verkehr. 1993;87:447–53. https://doi.org/10.1161/01.cir.87.2.447.

Artikel Google Scholar

Lisi F, Zelikin AN, Chandrawati R. Stickoxid zur Bekämpfung von Virusinfektionen. Adv Sci (Weinh). 2021;8:2003895. https://doi.org/10.1002/advs.202003895.

Artikel CAS Google Scholar

Todd Tzanetos DR, Housley JJ, Barr FE, May WL, Landers CD. Die Implementierung eines Protokolls zur Inhalation von Stickstoffmonoxid senkt die mit seiner Verwendung verbundenen direkten Kosten. Atemschutz. 2015;60:644–50. https://doi.org/10.4187/respcare.03308.

Artikel Google Scholar

Gianni S, Carroll RW, Kacmarek RM, Berra L. Inhalierte Stickoxid-Abgabesysteme für mechanisch beatmete und nicht intubierte Patienten: eine Übersicht. Atemschutz. 2021;66:1021–8. https://doi.org/10.4187/respcare.08856.

Artikel Google Scholar

Nathan SD, Flaherty KR, Glassberg MK, Raghu G, Swigris J, Alvarez R, et al. Inhaliertes Stickstoffmonoxid bei Personen mit einem Risiko für pulmonale Hypertonie im Zusammenhang mit Lungenfibrose. Brust. 2020;158:637–45. https://doi.org/10.1016/j.chest.2020.02.016.

Artikel CAS Google Scholar

Yu B, Münster S, Blaesi AH, Bloch DB, Zapol WM. Herstellung von Stickstoffmonoxid durch gepulste elektrische Entladung in der Luft für eine tragbare Inhalationstherapie. Sci Transl Med. 2015;7:294ra107. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aaa3097.

Artikel CAS Google Scholar

Zentrum für Arzneimittelbewertung und -forschung. Antragsnummer: 202860Orig1s000. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/202860Orig1s000Approv.pdf. Zugriff am 20. September 2022.

Die ARRIVE-Richtlinien 2.0: Autoren-Checkliste. https://arriveguidelines.org/resources/author-checklists. Zugriff am 4. November 2022.

Biokompatibilitätsbewertung von Atemgaswegen in Gesundheitsanwendungen – Teil 3: Tests für Emissionen flüchtiger organischer Verbindungen (VOCs) (ISO 18562-3:2017). https://www.iso.org/standard/62894.html. Zugriff am 20. September 2022.

Biokompatibilitätsbewertung von Atemgaswegen in Gesundheitsanwendungen – Teil 1: Bewertung und Prüfung im Rahmen eines Risikomanagementprozesses (ISO 18562-1:2017). https://www.iso.org/standard/62892.html. Zugriff am 20. September 2022.

Biokompatibilitätsbewertung von Atemgaswegen in Gesundheitsanwendungen – Teil 2: Tests für Partikelemissionen (ISO 18562-2:2017). https://www.iso.org/standard/62893.html. Zugriff am 20. September 2022.

Das Nationale Institut für Sicherheit und Gesundheitsschutz am Arbeitsplatz (NIOSH). STICKSTOFFDIOXID. https://www.cdc.gov/niosh/pel88/10102-44.html. Zugriff am 20. September 2022.

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Wir schätzen die Hilfe von Dr. Bin Gong vom Nanjing Drum Tower Hospital bei Tierstudien sehr.

Diese Arbeit wird von der National Natural Science Foundation of China (U20A2018), dem Shanghai Outstanding Medical Academic Leader Program (2019LJ22), dem Shanghai Sailing Program (20YF1428700), dem Shanghai Chenguang Program (20CG23), dem Shanghai Pujiang Program (22PJ1410100) und einem innovativen Forschungsteam unterstützt hochrangiger lokaler Universitäten in Shanghai

Yiwei Liu, Yifan Zhu und Chenyu Jiang sind gleichberechtigte Mitwirkende.

Herzzentrum und Shanghai Institute of Pediatric Congenital Heart Disease, Shanghai Children's Medical Center, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China

Yiwei Liu, Yifan Zhu, Chenyu Jiang, Yi Yan, Bei Feng, Zhuoming Xu und Hao Zhang

Shanghai Clinical Research Center for Rare Pediatric Diseases, Shanghai Children's Medical Center, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200127, China

Yiwei Liu, Yifan Zhu, Chenyu Jiang und Hao Zhang

Staatliches Schlüssellabor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Fuwai-Krankenhaus, Nationales Zentrum für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Chinesische Akademie der Medizinischen Wissenschaften und Peking Union Medical College, Peking, 100037, China

Zhanhao Su, Xiaojian Wang und Hao Zhang

Institut für Herz-Kreislauf-Prävention (IPEK), Ludwig-Maximilians-Universität München, 80539, München, Deutschland

Yi Yan

DZHK (Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung), Partnerstandort Munich Heart Alliance, 80539, München, Deutschland

Yi Yan

Nanjing Novlead Biotechnology Corporation Limited, Nanjing, 211800, China

Wen Mao & Yuyan Zhang

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Konzeptualisierung und Methodik: YL, YZ1, CJ und HZ. Datenerfassung: YL, YZ1 und CJ. Analyse und Interpretation der Daten. YL, YZ1 und CJ. Verfassen des Manuskripts: YL und YZ1. Projektverwaltung und Software: WM, YZ2 und HZ. Visualisierung: ZS. Überprüfung und Bearbeitung: YY, BF, XW und ZX. Endgültige Genehmigung und Finanzierungseinwerbung: YL, YY und HZ. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Hao Zhang.

Die Tierstudie wurde von der Tierethikkommission des Shanghai Children's Medical Center genehmigt. Alle Tierverfahren und -pflege wurden mit genehmigten Tierprotokollen gemäß den Richtlinien des Institutional Animal Care and Use Committee (IACUC) durchgeführt.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Aus ENG hergestellte Gaszusammensetzung. Tabelle S2. Basierend auf dem täglichen Atemvolumen von Erwachsenen, berechnete Menge an ausgeschiedenen VOC, die innerhalb verschiedener 24 Stunden eingeatmet werden können. Tabelle S3. Basierend auf dem täglichen Atemvolumen von Kindern, berechnete Menge an abgegebenen VOC, die innerhalb verschiedener 24 Stunden eingeatmet werden darf. Tabelle S4. Basierend auf dem täglichen Atemvolumen von Säuglingen wird die Menge der abgegebenen VOC berechnet, die innerhalb verschiedener 24 Stunden eingeatmet werden kann. Tabelle S5. Basierend auf dem täglichen Atemvolumen des Neugeborenen, berechnete Menge an ausgeschiedenen VOC, die innerhalb verschiedener 24 Stunden inhaliert werden kann. Tabelle S6. Gesamtmenge der Feinstaubemissionen aus dem ENG-Gasauslass in 24 Stunden. Tabelle S7. Präoperative Blutuntersuchung, Blutbiochemie und Gerinnung in der Vehikelgruppe und der MCT-Gruppe. Tabelle S8. Präoperative arterielle Blutgasanalyse in der Vehikelgruppe und der MCT-Gruppe. Tabelle S9. Arterielle Blutgasanalyse 6 Stunden nach der NO-Inhalation in der PAH-Gruppe und der PAH+NO-Gruppe. Tabelle S10. Postoperative Blutuntersuchung, Blutbiochemie und Gerinnung in der PAH-Gruppe und der PAH+NO-Gruppe. Abbildung S1. NO2-Werte unter einem größeren NO-Dosenbereich (20–80 ppm). Abbildung S2. Reales Bild des ENG, der mit einer CPAP-Maske (Continuous Airway Positive Pressure) für die Inhalation am Krankenbett arbeitet.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Liu, Y., Zhu, Y., Jiang, C. et al. Ein elektrochemischer Stickoxidgenerator für die Inhalationstherapie zu Hause bei pulmonaler arterieller Hypertonie. BMC Med 20, 481 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02686-6

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Eingegangen: 24. September 2022

Angenommen: 29. November 2022

Veröffentlicht: 15. Dezember 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02686-6

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